基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的的发展

肠可不冬瓜类素（Incretin）是一类在食物食物物质刺激下，由肠道内黏液细胞膜合含有泌的皮质醇，可通过倡导β细胞膜的生长皮质醇黏液、诱导α细胞膜不相应的冬瓜类升冬瓜素黏液、短一段时间胃排空及诱导味觉等多个间接地积极参与机体冬瓜类岛素稳态调节。

在现在的十年里，基于肠可不冬瓜类素的病患本品，包含冬瓜类高冬瓜类岛素素样氨基酸 1（GLP-1）特异性激动剂和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）诱导，非常输了对 2 标准型白血病的整体管理。在此之在此之前的病患自由选择包含长效 GLP-1 特异性激动剂、GLP-1 嘌呤和框架生长皮质醇以固定百分比重另行组合的混和药品以及皮下脑的可经常性输注 GLP-1 特异性激动剂的微标准型渗透水泵。

并未来会，药品或窒息 GLP-1 嘌呤有确实视作现实。此外，药品可不 GLP-1 黏液剂如通过 G 酶烯丙基特异性、连锁反应法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 酶烯丙基胆汁酸酪氨酸特异性（TGR5）在此之在此之前仍在数据分析阶段性。

GLP-1 与其它肝皮质醇如 YY 氨基酸、冬瓜类高冬瓜类岛素素、胃泌素、依赖性可不生长皮质醇（GIP）、肠可不冬瓜类酶氨基酸、冬瓜类泌素，血管活性肠氨基酸（VIP）以及小脑腺苷酸环化酶酪氨酸氨基酸（PACAP）的相辅相成确实上升 GLP-1 下降冬瓜类岛素和身型的波动。基于肠可不冬瓜类素病患在其它信息关键技术的信息关键技术也受到愈发多的关注，如 1 标准型白血病、冬瓜代谢极其、身型上升、多囊卵巢性疾病、非酒精性脂质性肝病（NAFLD）和非酒精性脂质性肝炎（NASH）、甚至脑部冠心病发炎等各个方面。

因此，在并未来会几年基于肠可不冬瓜类素的病患确实并未必局限 2 标准型白血病。这篇文章是 Diabetologia 月刊「并未来会 50 年」活动评论者系列中会的一篇，以圣诞节 Diabetologia 月刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠可不冬瓜类素病患的「在此之前世和今生」

基于肠可不冬瓜类素病患的其发展是降冬瓜另行本品框架数据分析非常成功且带有代表性的案例。在人体数据分析中会辨认借助于，药品和肌肉注射后生长皮质醇黏液的上升量多种不同，随后辨认借助于这一现象的原因是肠可不冬瓜类素 GIP 和 GLP-1 的发挥作用。数据分析者裂解和制备了这些氨基酸皮质醇并通过肌肉注射至 2 标准型白血病病征，由此辨认借助于了 GLP-1 的降冬瓜活性。后来，DPP-4 诱导被推定为下降介导 GLP-1 的有效率间接地。

时至今日，有多种不同类标准型的 DPP-4 诱导可以用到，尽管其形态和止痛代热力学太大关联性，但这些阴离子的止痛效学连续性和止痛理学大体上相似。各种 GLP-1 嘌呤已转用多种不同的该线模式（如对等、脂质酸侧链、共价烯丙基大分子以及制备基于微球的缓效药品）。

一般来说，GLP-1 嘌呤可以包含短效（主要操纵餐后冬瓜类岛素）和长效（24 小时具备活性、主要操纵空腹冬瓜类岛素及下降餐后冬瓜类岛素波动）两种药品。多种不同 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 诱导的连续性使得基于肠可不生长皮质醇的病患极为与众多种不同。

基于肠可不冬瓜类素病患的无疑：在此之在此之前尽可能看不到的

GLP-1 特异性激动剂信息关键技术最近的其发展主要比较大会在长效药品（即每周或非常长一段时间注射一次）和非常加快速的给止痛系统及注射笔设备。在此之在此之前，各种一周一次 GLP-1 特异性激动剂有可能被引入或处于止痛理学试制阶段性。鉴于其病患窗狭窄，表述为降冬瓜效果和消化道副发挥作用之间的均衡，相比原先的阴离子，并未来会的长效 GLP-1 特异性激动剂大幅度下降治果而副发挥作用下降似乎不太确实。

其它包含皮下脑的微标准型渗透水泵，尽可能连续 6 个月或非常长一段时间释放查理大帝那氨基酸。另外，有些国家政府有 GLP-1 嘌呤和框架生长皮质醇以固定百分比混和的重另行组合剂。这种混和药品与个别阴离子相比竞争者在于整体上能非常好地操纵冬瓜化血红酶（HbA1c）且较 GLP-1 特异性激动剂单止痛病患烦躁副发挥作用消失叛将非常低。

与开发长效阴离子/药品的其发展趋势相对于应，再进一步聚焦其病患潜力甚至短效 GLP-1 嘌呤对于操纵餐后冬瓜类岛素也将视作旅游者。并未来会阴离子的半衰期较短效药品非常短仅 1 ~2 h，这些阴离子确实作为长效 GLP-1 特异性激动剂或嘌呤对框架生长皮质醇病患的补充。短效 GLP-1 嘌呤的一个缺点是烦躁和呕吐的消失叛将非常高。在此之在此之前，一周一次的药品 DPP-4 诱导也正要数据分析中会。

基于肠可不冬瓜类素病患的无疑：在此之在此之前还并未看不到的

给止痛的另行间接地

肌肉注射 GLP-1 尽可能完全使冬瓜类岛素恢复正常，且 GLP-1 嘌呤带有较强的降冬瓜类岛素波动，但皮射仍不能使许多病征冬瓜类岛素恢复正常。经过DPP-4 诱导病患，HbA1c

其它给止痛方法有包含：窒息药品，但脾中会 GLP-1 的局部增殖波动确实限制这种方法有；口腔或直肠给止痛，现在有可能太大聚焦，但不太确实在止痛理学实践中会信息关键技术；GLP-1 直接进入人体脑脊液（如腹腔或肌肉注射）的给止痛间接地在并未来会确实只能再进一步聚焦。

增强介导 GLP-1 黏液是并未来会值得聚焦的方针。在此之在此之前针对肠道 L 细胞膜 G 酶烯丙基特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针在此之前提尽可能操纵冬瓜类岛素，但操纵冬瓜类岛素有效率的阴离子确保性输。其它自由选择包含食物预负荷，主要是酶质含有。事实上，肥胖症动手术后介导 GLP-1 酸度上升了约 5 – 10 倍，这极端支持刺激介导 GLP-1 黏液的理论依据，但是在此之在此之前还并未辨认借助于理想的刺激 L 细胞膜黏液 GLP-1 的方法有。

可以普通人，在并未来会 50 年，基因病患确实远超一个广泛的止痛理学信息关键技术高度。通过基因病患关键技术，冬瓜类高冬瓜类岛素素原通过基因病患关键技术（如为了让腺病毒）转移到其它类标准型的细胞膜确实会避免介导 GLP-1 黏液增多。

GIP 特异性激动剂和激动剂

由于其尽可能增强餐后刺激生长皮质醇黏液的生理发挥作用，GIP 已被并不认为作为一个潜在的降冬瓜本品。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型白血病病征中会可不生长皮质醇黏液发挥作用并未必相比，甚至有报导 GIP 尽可能上升冬瓜类高冬瓜类岛素素高度。在高冬瓜类岛素啮齿动物中会，化学修饰的 GIP 嘌呤带有一定的降冬瓜类岛素波动，但并很难在 2 标准型白血病病征中会完成试验。

同时，在啮齿类啮齿动物中会，GIP 激动剂尽可能非常输冬瓜类岛感性阻止身型上升其发展，但同样地，这类化物也尚为并未在白血病或身型上升病征中会完成试验。鉴于 GIP 在倡导生长皮质醇黏液和脂质沉积各个方面存有以外同样的波动，我们不能肯定 GIP 特异性激动剂或激动剂能发挥病患发挥作用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类皮质醇也有降冬瓜发挥作用。在啮齿动物中会，酪氨酸冬瓜类高冬瓜类岛素素特异性尽可能非常输身型上升和生长皮质醇抵挡。虽然 GIP 和冬瓜类高冬瓜类岛素素在 2 标准型白血病和身型上升病征中会的止痛理学病患中会似乎并很难发挥借助于足够的结论，但在不久的今后这些皮质醇与 GLP-1 联用确实视作一种另行的病患方针。通过造成了混和氨基酸，各种特异性可以复合物酪氨酸或截断。如胃泌酸调节素不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸冬瓜类高冬瓜类岛素素特异性。混和氨基酸的裂解使本品对多种不同特异性的亲和种系统。

三重激动剂可发挥作应用于 GLP-1、GIP 和冬瓜类高冬瓜类岛素素特异性。在此之前提来说，联合氨基酸的发挥作用不该不错，然而，由于母体皮质醇发挥作用的复杂性以及每种氨基酸副发挥作用的反转，更改混和氨基酸形态使身型和冬瓜类岛素操纵远超最佳效果仍带有一定的挑战。另外的一个挑战是止痛理学在此之前数据分析向止痛理学数据分析的过渡，由于存有物种的关联性，在人体中会只能更改与多种不同特异性亲和之间的均衡以远超最佳效果。

来自肠道的其它本品病患靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被推定为最重要的带有肠可不冬瓜类素发挥作用的皮质醇，其它肠道来源的物质也积极参与了冬瓜和能量稳态调节，从而视作并未来会的病患靶点。如来源于 L 细胞膜的皮质醇氨基酸 YY（PYY）带有较强的诱导味觉的波动，确实为病患身型上升和 2 标准型白血病备有另外的间接地。同样，由胃ε细胞膜黏液的生长素，尽可能倡导食人。

因此，拮抗生长素的发挥作用确实视作下降身型的有效率方针。其他肝皮质醇，如胃泌素、冬瓜类泌素、消化道拉伸素、血管活性肠氨基酸以及小脑腺苷酸环化酶酪氨酸氨基酸在生理酸度下可以刺激生长皮质醇黏液。因此，在此之前提这些皮质醇可以应用于 2 标准型白血病的病患。

最近有数据分析表明，高酸度胆汁酸与 GLP-1 酸度上升和冬瓜类岛素非常输有关，确实是通过特异性肠道内黏液 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 发挥发挥作用。因此，这些特异性也确实视作通过上升 GLP-1 的黏液远超病患目的的潜在靶点。先在此之前，愈发多的结论表明肠道肠道的偏离尽可能不好影响冬瓜类岛感性和代谢。因此，调节肠道细菌的构成也确实视作并未来会 2 标准型白血病的病患方针。

从肥胖症手术后病患经验中会辨认借助于的本品病患方针

有大量 2 标准型白血病病征通过牙科后使白血病缓解，因此，有医生驳斥牙科后可以作为 2 标准型白血病病征甚至一些病态身型上升病征的有利的病患方针。但受限于介入病患围手术后期的死亡叛将风险、吸取不好及其它心肌梗死，我们并未必并不认为在并未来会 50 年肥胖症手术后将继续其发展视作一种广泛信息关键技术病患大方法有。然而，在此之在此之前的肥胖症手术后尽可能指导之后的数据分析，即拷贝术后体内的的皮质醇推移情况的本品病患方针。

到在此之在此之前为止，数据分析重点项目在于肠可不冬瓜类素 GIP 和 GLP-1。聚焦肥胖症动手术后白血病缓解的机制确实有助于考虑到其它潜在的保守病患方针的因素。这些机制包含肝皮质醇黏液的偏离、消化道吸取和胆汁酸黏液以及肠道肠道的推移。此外，肠道黏液的细胞膜因子，如成胸腺生长因子 19 和 21，确实特异性肥胖症动手术后冬瓜类岛素的非常输。用到止痛理学方法有找手术后避免其它因子的推移确实会再进一步试图非常输冬瓜类岛素和身型。

基于肠可不冬瓜类素病患的确保问题

关于抑止心动过速（仅 GLP-1 特异性激动剂）的经常性确保性，牵涉到冬瓜类腺炎、冬瓜类腺癌、脑癌、肺癌、消化道炎和心脏脑借助于血（saxagliptin 的一项物理中会）的潜在风险才有华盛顿邮报。然而，在这各个方面数据先在此之前仍推断借助于良好的风险盈余比。

基于肠可不冬瓜类素病患的并未来会止痛

在此之在此之前，基于肠可不冬瓜类素的病患主要局限 2 标准型白血病，但各种数据分析有可能推断借助于这些本品在其它止痛各个方面有极为广阔的无疑。基于肠可不冬瓜类素病患并未来会的一个确实止痛为冬瓜耐量受损（IGT）或空腹冬瓜类岛素受损（IFG）。才有华盛顿邮报对于身型上升和冬瓜代谢受损的人群，GLP-1 特异性激动剂尽可能预防白血病的牵涉到，病患一段时间多于持续 1 或 2 年。

同时，也有在在试制指引 DPP-4 诱导对冬瓜代谢紊乱的母体有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并很难公并不认为真正的结核病，因而也很难基本上的本品病患指征，这也是这类人群本品病患的主要妨碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的表述太大主观，这种较绝对的形态学方法有在并未来会只能反省。

妊娠期白血病病史的妇女、多囊卵巢性疾病妇女、其它 2 标准型白血病的高危人群以及另一类结核病 NAFLD 和 NASH 也确实从肠可不冬瓜类素病患中会受惠。

在此之在此之前，身型上升的牵涉到和流行有可能远超了狂犬病的总体。GLP-1 特异性激动剂最近在以外国家政府被审批应用于病患身型上升，之后也有非常多这各个方面的信息关键技术。GLP-1 特异性激动剂原先的mg和剂标准型能否下降身型将证明其为身型上升的终身病患方法有。这种病患的潜在有益（经常性身型下降、阻止白血病和白血病心肌梗死包含心血管事件）需在大标准型止痛理学物理中会再进一步验证。但结核病现代的人群发挥借助于的有益确实并未必在晚期组织细菌感染有可能其发展到各种因素时消失。

最近的一些数据分析表明，可以作为 1 标准型白血病病征生长皮质醇病患的辅助病患非常输病征冬瓜类岛素操纵。这种联合病患在并未来会 50 年是否尽可能继续用到还将取决于在其它各个方面是否值得一提的是，如免疫病患或闭环生长皮质醇给止痛系统。

基于肠可不冬瓜类素病患的各种心血管情节的数据分析在此之在此之前正要完成。如果这些数据分析结果推断有心血管各个方面的受惠，即使冬瓜类岛素很难相比关联性，基于肠可不冬瓜类素的本品确实在冠心病病患中会信息关键技术广泛。然而，到在此之在此之前为止并未完成的心血管情节试制并未推断借助于 DPP-4 诱导有相比的心脏保护发挥作用，以外原因确实是数据分析设计、病人自由选择和试制持续一段时间的局限性。经常性病患或 GLP-1 嘌呤是否也发挥如此现在还尚为不明确。

先在此之前，脑部冠心病发炎并未来会确实视作基于肠可不冬瓜类素病患的一个止痛。大量的数据分析声称，在阿尔茨海默氏症、脑癌和其他脑部冠心病结核病的啮齿动物中会组织学和功能想得到非常输。最近，也有华盛顿邮报脑癌病病征的记忆和运动障碍也太大非常输，从而指引基于肠可不冬瓜类素疗法在这一信息关键技术的病患潜力。

如何再进一步下降肠可不冬瓜类素信息关键技术今后的数据分析？

自 GLP-1 首次推定为生长皮质醇可不泌剂已现在 30 年。许多免疫学的认识和病患方法有来自于一些框架数据分析。然而，有关 GLP-1 广泛的免疫学波动中会许多另行问题将在并未来会想得到可否。并未来会 50 年，我们愿意看不到非常多基于 GLP-1 及相关氨基酸连续性的病患方法有，随着止痛的适用范围扩大而不再局限降冬瓜病患，根据病征的只能自由选择最佳的病患方法有。现在有可能消失了许多令人惊叹的结果，并未来会一些意料之外的辨认借助于确实非常加倡导该信息关键技术的再进一步其发展。

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编辑： 杨茜